臺灣生技產業的發酵之父──蘇遠志教授

 

蘇遠志教授，1929年生於雲林北港，臺大農化系畢業後留學日本，取得東京大學博士學位（圖1）。返臺後歷任臺大農化系主任、所長與農學院院長，1999年退休，作育英才無數。他先後獲第4屆全國十大傑出青年、中國農業化學學會學術榮譽獎、食品科技學會學術榮譽獎、中山學術著作獎、教育部學術獎、教育部全國專科以上學校發明獎、國科會傑出研究獎 4 次、行政院傑出應用科技人才榮譽獎、優良生物產業科技發展獎、張駟祥教授食品科技學術特殊貢獻獎、國科會特約研究獎、教育部大專院校教師與產業界合作研發績效卓著獎、中華民國生物產業特別貢獻獎等獎項。除了教學與學術研究之外，其對產業界之影響毫不遜色，在日本留學期間，即以微生物醱酵法取代小麥水解法製造味精，協助國內企業，擺脫日本專利權的限制，生產味精，降低成本且提高產量。在味精醱酵技術的基礎上，更研發具吸水、保濕性之聚麩胺酸，讓國內生技產業得以開發美容、尿布、土壤改良劑等各項高科技產品。此外，各項在臺灣開創性的產品，如微藻、鳳梨酵素、尿激酶等，也陸續研發成功並技術移轉給業界進行商業化生產，對於臺灣生物科技產業之影響深遠（圖2）。2021年1月10日於台北過世，享壽92歲。

 

圖1：蘇遠志獲東京大學頒授農學博士學位（1962年3月）。

 

 

圖2：學成後回國，主持臺大農化系醱酵化學研究室逾35年（1963年2月至1999年7月）。

 

 

歷史背景──菌種篩選與深層培養技術的發

 

生物技術（Biotechnology）的定義，是指「利用生物體、生物細胞、分子結構或其代謝產物，透過量產方法來製造產品、改良動植物品種，或研發特定用途之技術」的跨領域應用科學。1928 年弗萊明（Alexander Fleming）雖然發現了青黴素（盤尼西林），但當時只能使用固體培養基或液體表面「淺盤」進行靜置培養，這種方式產量極低。1944年諾曼第登陸時，發酵工程已經成功量產出足以治療全盟軍傷兵的青黴素，它奠定了後續 「生物工程 （Bioprocess Engineering）」的基礎。在掌握了深層發酵技術之後，依循相同模式，生技公司大量發酵生產出鏈黴素（1943）、金黴素（1947）及紅黴素（1952）等抗生素，徹底改變了人類與傳染病的對抗史。

 

 

味精（麩胺酸鈉）的發現

 

1908年日本東京帝國大學教授池田菊苗（Kikunae Ikeda）從昆布中分離出帶來鮮味的物質——L-麩胺酸（L-Glutamic acid），並在次年由鈴木三郎助正式商品化，以 「味之素（AJINOMOTO）」的名號販售。當時的生產完全依賴「蛋白質水解法」，也就是使用鹽酸水解小麥麵筋或大豆蛋白質，再進行結晶。這種方法產率極低，且副產物多，而若採用當時的「化學合成法」，產生的是難以分離的 DL 混合型胺基酸，沒有鮮味活性。

 

隨著二戰後「深層通氣攪拌發酵技術」因量產青黴素而成熟，科學家開始嘗試利用微生物直接發酵生產胺基酸。當時就讀於東京大學博士班的蘇遠志 （Yuan-Chi Su）（圖3），成功從土壤中分離出一株特殊的細菌——雙歧短桿菌Brevibacterium divaricatum （谷胺酸棒桿菌），利用含廢糖蜜的液態培養基，並添加生物素（Biotin）來控制細胞膜的通透性，促使麩胺酸大量外泌。於1962年以「グルタミン酸発酵に関する研究 」（麩胺酸發酵生產研究）論文獲得東京大學博士學位，並於1961-1963分別取得美國（U.S. Patent No. 2,978,383）、中華民國、日本之專利，協助臺灣味精工廠採用新技術，對臺灣產業助益極大。使當時臺灣節省下每年原本需要進口400萬美元小麥作為味精的生產原料，改用以砂糖的廢糖蜜為發酵原料生產麩胺酸，每年並可創造600萬美元的外匯收入。

 

圖3：蘇遠志攝於東京大學留學時期，微生物利用學研究室（1960年4月）。

 

微藻培養技術的引進與商業化生產

 

綠藻（小球藻）是一種圓球形、綠色的淡水單細胞藻類，含有豐富蛋白質、礦物質、維生素及葉綠素，營養均衡多元，被譽為天然綜合維他命，其用途廣泛，可做為營養補充品、食品加工的原料、化妝品的天然成分。螺旋藻（Spirulina）則是一種多細胞、外形呈螺旋狀的微藻（microalgae），含有豐富的藍藻素（C-phycocyanin），外表呈藍綠色，因此又稱為藍藻。螺旋藻具有豐富的營養成分（蛋白質、維生素B12、β-胡蘿蔔素、礦物質、必需胺基酸和脂肪酸等），有美容養顏的功效。1966年蘇遠志教授自日本引進Chlorella vulgaris及Chlorella ellipsoidea 等綠藻菌種，並邀請日本的專家岩本博士合作，共同指導臺灣的業者進行綠藻的大量培養，在戶外興建直徑約50公尺的大型培養池生產綠藻。1970年蘇遠志教授並引進適合臺灣培養條件的螺旋藻菌種Spirulina plantensis，並改良使其適合臺灣的成長環境。1974年協助味丹企業集團設立東海綠藻工業公司，其工廠位於彰化縣埤頭鄉 （培養池5000坪）（圖4），水質純淨、空氣清新，而且全年陽光充足，最適合培養高品質的綠藻和螺旋藻。臺灣綠藻外銷量1971年只有17公噸 1974年增加到116公噸，1976年起大幅增長至750公噸，直至2014年全球綠藻的年產量為1870公噸，臺灣的綠藻年產量為860公噸，約占全球總產量的45%，綠藻產量長期位居全球第一。

 

圖4：戶外綠藻大型培養池。

 

 

廢物變黃金——鳳梨酵素及尿激酶的商業化生產

 

鳳梨酵素 （Bromelain） 是存在於鳳梨植物中的一種蛋白酶，可做為消化劑、消炎劑、肉類嫩化劑、鞣皮劑等。蘇遠志教授於1965年取得農復會與省農林廳的經費補助，開始進行鳳梨莖萃取純化鳳梨酵素的生產研究。經過研究，他發現從1公升的農產廢棄物鳳梨莖榨汁可萃取粗鳳梨酵素7.6公克或純鳳梨酵素1公克，此製造方法於1970年2月獲得中華民國專利（發明第6930號，February 3, 1970）（圖5）。1970年代初期，蘇遠志教授指導臺東興業公司規劃設立鳳梨酵素的生產工廠，該公司的董事長謝忠弼是臺灣鳳梨公司創辦人謝成源的公子，父子兩位都曾擔任財團法人食品工業發展研究所董事長。他們開發生產出來的鳳梨酵素，很快就外銷到國際市場，在1970-1980年期間，國際市場的占有率達65%，取代了夏威夷成為世界的主要鳳梨酵素生產地，也成為臺灣生物科技的先驅事業。1980年代後期臺灣種植鳳梨的面積與產量逐漸減少，鳳梨酵素在臺灣已沒有辦法大量生產。蘇教授早期臺大研究室畢業的學生侯水發、杜錦治在盛產鳳梨的泰國成立弘茂酵素公司，經由改善製程，繼續從事鳳梨酵素的生產事業，如今已成為全世界規模最大、品質最佳的GMP工廠。

 

 

圖5：蘇遠志教授開發從鳳梨莖榨汁萃取粗鳳梨酵素，讓廢物變黃金，獲專利權。圖為鳳梨酵素（Bromelain）之生產流程。（由ChatGPT重製）

 

 

圖6：尿激酶可應用於血栓藥物，俾利健康。圖為尿激酶製造流程。（由ChatGPT重製）

 

另一個重要的臺灣酵素產業是尿激酶。尿激酶（urokinase）能經由注射，將血液內的纖維蛋白溶酶原（plasminogen）轉化為纖維溶解酶（plasmin），進而清除血管中的血栓（圖6）。1980年代起，蘇遠志教授研究室的畢業生侯水發等人成立臺灣多胺公司並前往中國大陸收集尿液，製成粗酵素，再運回臺灣竹南的工廠精製、純化為注射級的尿激酶產品，外銷歐美及日本等國際藥廠，占世界尿激酶半數以上產量。

 

聚麩胺酸（γPoly-glutamic acid，γ-PGA）商業化生產與素材開發

 

因納豆菌（Bacillus subtilis natto）接觸麩胺酸後，會將麩胺酸生化反應聚合為聚麩胺酸，由於臺灣味精的銷售量下降，但是麩胺酸產能還是很高，如何將味精進一步運用？蘇教授自2000年開始以臺灣大量生產的麩胺酸為原料，研發利用納豆菌生產聚麩胺酸，2002年蘇教授協助味丹企業公司進行商業化生產，並外銷國際市場，此項生產技術並取得中華民國專利（發明第091116740號，July 26, 2002）、日本專利（特許公告 2003-192794, July 9, 2003）及美國專利（No.2004019172, January 29, 2004）。

 

聚麩胺酸分子量約為50-300萬，具有奇佳的高吸水性、生物可分解性、保濕性、無毒性及生物化學特性，造就其廣泛的用途，除了可應用在機能性素材 （如化妝品保濕劑、親水性披覆膜）、農業用素材（土壤改良劑、保水劑），還可用在工業用素材（生物可分解性加工品）以及醫療用素材（緩釋性藥物擔體）上，經濟價值相當高。

 

蘇教授畢生致力於微生物發酵與生物資源利用，秉持「以科學解決產業問題」的理念，將農業資源轉化為高附加價值產品，成功建立臺灣生物技術的重要基石。由於使臺灣曾經成為國際上味精、綠藻、鳳梨酵素、尿激酶外銷量第一名的國家，蘇教授於1999年獲頒教育部「大專院校教師與產業界合作研發績效卓著獎」，2007年更由行政院頒發「大學產業經濟貢獻獎─終身成就獎」。他不僅開發生技產品的製程，更展現了結合基礎研究、技術創新與產業應用的典範，至今仍深刻影響臺灣生技界（圖7）。

 

圖7：由徐慶鐘副院長頒發生質能源研發貢獻獎（1983年10月）。

 

 

承襲蘇遠志精神：從微生物發酵到綠色材料以及精準醫學，開創生物技術新世代

 

農化系農產製造組於2003年由生農學院改隸生命科學院成為生化科技系，原本蘇遠志教授所開設的課程，包括應用微生物學暨實驗、微生物生理學、生物技術概論等課程，現由生技系生物工業組提供教學。相關的幾位教師目前研究現況如下：

 

李昆達教授團隊，其研究工作包括（1）納豆菌胞外體量產，針對血管內皮細胞之修復與發炎抑制進行商品化之產學合作，目標在促進人類健康福祉；以及（2）使用代謝工程技術建構重組大腸桿菌菌株，利用植物油脂來源之脂肪酸為原料進行12碳二元醇之全細胞發酵轉化與生產，甚至直接在大腸桿菌中成功建立12碳二元醇全合成（de novo synthesis）的生合成路徑。產品12碳二元醇可作為醫藥、化妝品與化工纖維原料之應用，目前已獲得國內、外專利並進行細胞高密度發酵生產，持續在綠色科技開發與新材料應用上做出貢獻。

 

何佳安教授團隊的研究聚焦於生化感測器、奈米生醫藥物傳遞與精準醫療，致力整合化學生物學、奈米材料、分子診斷及機器學習，開發具臨床應用潛力的疾病檢測與治療平台。此外，團隊與臺大化學系陳俊顯教授合作，運用原子力顯微鏡觀察活細胞膜上脂筏的動態分布及其對藥物的反應，從奈米尺度解析細胞膜結構與藥物作用的關聯。何老師團隊以臨床未被滿足的需求為研究起點，透過跨領域合作，將基礎科學轉化為實用技術。未來將進一步整合多體學資料、智慧感測、穿戴式裝置與人工智慧，發展可持續監測健康狀態、及早辨識疾病變化並輔助治療決策的精準醫療系統，為疾病早期診斷、個人化治療及健康照護帶來實質貢獻。

 

曾在蘇遠志教授門下完成碩士訓練的陳俊任副教授，在赴美從事免疫學研究多年後返國任教，成立免疫生物技術研究室，這份傳承，在臺灣紫芝 （Ganoderma formosanum）多醣體的研究上展現得最為完整。研究團隊證實，紫芝多醣體可透過活化多種模式辨識受體（pattern recognition receptor）促進巨噬細胞活化，並具有免疫佐劑、抗感染、抗腫瘤及免疫調節等多重功能，為臺灣特有真菌的醫療應用提供重要的科學證據，成功將傳統天然物研究推向分子免疫學與轉譯醫學的新階段。

 

陳彥榮教授畢業於醱酵研究室，並於日本東京大學取得幹細胞領域博士、於東京大學研究據點擔任iPSC博士後研究員。iPSC 技術能將已分化的成體細胞再程序化回具備類似胚胎幹細胞般的多能狀態，不僅一舉突破了傳統幹細胞來源受限與倫理爭議的雙重瓶頸，更為疾病建模、藥物篩選與個體化醫療帶來了革命性的變革。陳彥榮老師也導入整合核酸奈米技術與幹細胞技術，發展  iPSC-衍生CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）與工程化免疫細胞外泌體等前瞻技術，全力發展下一代腫瘤細胞免疫治療，期望為再生醫療與癌症治療帶來具實質臨床價值的突破性貢獻。

 

林建達副教授的研究團隊聚焦於「系統免疫學（Systems Immunology）」與「轉譯醫學（Translational Medicine）」，致力於整合單細胞多體學、人工智慧及微生物菌相研究，解析人體免疫系統在動脈粥狀硬化、癌症及神經退化疾病中的調控機制。研究團隊希望不僅理解疾病形成的原因，更能找出可應用於疾病預測、診斷與治療的新策略，推動精準醫療的實現。

 

生物技術正邁入跨領域整合的新時代。從發酵工程、生物材料到人工智慧、精準醫療與多體學分析，研究工具雖日新月異，但核心精神始終未變——以創新科學回應社會需求，提升人類健康福祉。未來，生物工業組期盼持續秉持蘇遠志教授的典範，深化基礎研究、促進跨域合作，並將臺灣的生物技術推向國際，為全球健康與永續發展貢獻更多力量。（本專題策畫／生命科學院李昆達副院長＆工學院闕蓓德副院長；圖取自《國立臺灣大學蘇遠志名譽教授研究生涯回顧》，2008）

 

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李昆達小檔案

 

1989年臺大農化系畢業，東京大學博士。現為臺大生化科技系專任教授並兼任系主任，與生命科學院副院長行政工作。主授課程包括微生物生理學、應用微生物學及實驗、生物技術基礎與前瞻。具有實際服務於生醫產業界之經驗：1991年進入臺灣多胺公司擔任研究員兼任品質管理課課長，負責尿激酶生產品質管理與多種酵素製程開發。2018年前往美國明尼蘇達大學化工系胡維碩教授研究室擔任研究訪問學者，進行國際合作將胡教授的動物細胞培養生產蛋白質藥相關課程與技術導入生化科技系。目前研究領域主要在結合基因、代謝工程與細胞高密度培養技術的綠色新型材料生物製程開發，以及益生菌的胞外體研究，希望能有效促進人類福祉。研究之餘，喜歡以學習佛法與游泳來提升身心健康。